Система гемостаза, ответственная за свертываемость крови, является одной из важнейших функциональных систем организма. Основным патологическим состоянием, связанным с нарушениями в работе системы гемостаза является тромбофилия. Склонность к повышенной коагуляции и образованию тромбов является частой причиной смертности и инвалидизации во многих странах. Существуют различные формы тромбофилии, в том числе и наследственная. Тромбофилия особенно опасна для женщин репродуктивного возраста, так как может стать причиной серьезных осложнений течения беременности.
Определение мутации генов гемостаза позволит лечащему врачу установить причины заболевания и подобрать эффективный курс терапии.
Центр Инновационных Биотехнологий Аллель предлагает провести анализ крови на мутации генов гемостаза по нескольким маркерам. Для выбора необходимого комплекса исследований рекомендуется консультация врача-генетика. Записаться на прием к специалисту можно на сайте или по телефону.
Обследование на мутации генов системы гемостаза
Тромбофилия развивается вследствие нарушения баланса свертывающей системы крови, при этом или повышается количество факторов свертывания, или снижается количество противосвертывающих веществ. Причинами развития тромбофилии на генетическом уровне являются полиморфизмы в генах плазменных факторов свертывающей системы крови. Наличие мутаций хотя бы в двух генах повышает риск возникновения тромбозов и связанных с ними осложнений. Расширенный анализ на мутации генов гемостаза включает 12 показателей:
- F2 Протромбин (коагуляционный фактор II);
- F5 Лейденовская мутация (коагуляционный фактор V);
- F7 (коагуляционный фактор VII);
- F13A1 (коагуляционный фактор XIII);
- FGB Фибриноген (фактор свертывания I);
- SERPINE1 (PAI-1) Ингибитор активатора плазминогена;
- ITGA2 Интегрин альфа-2;
- ITGB3 Интегрин бета-3;
- PROC Протеин C;
- PROS1 Протеин S;
- MTHFR; MTR; MTRR — полиморфизмы генов фолатного цикла (дополнительные факторы риска);
- AGT; АСЕ; NOS3 — полиморфизмы, связанные с повышенным риском артериального давления (дополнительные факторы риска)
Причины мутаций
В генах предусмотрен репарационный (восстановительный) механизм: когда участок ДНК повреждается, ферменты клеток нашего организма «вырезают» его и восстанавливают исходный вариант. Поломка этого механизма – и есть суть мутации гена.
Мутации гемостаза, свертывающей системы крови, мы можем унаследовать по отцовской или материнской линии. Существуют и так называемые мутагенные факторы, которые вызывают полиморфизм генов у вполне здорового человека – это опасные химические вещества, ионизирующее излучение, работа в условиях высоких температур и ретровирусы.
Кому необходимо исследование на мутации системы гемостаза
Проблемы свертываемости крови могут привести к развитию большого числа патологических состояний. Тромбофилия является причиной тромбоэмболии легочной артерии, тромбоза глубоких вен нижних конечностей, инфаркта миокарда, инсульта. У беременных в норме происходит физиологическое повышение свертываемости крови, поэтому наличие мутации гемостаза в этот период более критично и может приводить к отслойке нормально расположенной плаценты, фетоплацентарной недостаточности, порокам развития плода, привычному невынашиванию и др.
В особой группе риска относятся следующие категории пациентов:
- больные с инсультом, инфарктом или тромбозом в анамнезе;
- пациенты с отягченным семейным анамнезом;
- беременность.
Исследование также рекомендуется проводить больным, готовящимся к оперативному вмешательству, а также людям с варикозной болезнью вен нижних конечностей.
Метод исследования генетического материала
В лаборатории Центра Инновационных Биотехнологий Аллель используется современное оборудование и методики, позволяющие получить достоверный результат. Анализ генетических образцов проводится методом пиросеквенирования, который с высокой точностью определяет наличие или отсутствие полиморфизмов в исследуемых генах.
Метод проведения исследования позволяет подтвердить или опровергнуть наличие мутаций в исследуемых генах. Двоякая оценка результата обследования на мутации генов гемостаза при таком методе исследования исключена.
Патология системы гемостаза и ее влияние на репродуктивную функцию
ГЕМОСТАЗ (СИСТЕМА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ) – ЭТО ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС, КОТОРЫЙ ОБЕСПЕЧИВАЕТ ЖИДКОЕ СОСТОЯНИЕ КРОВИ ВНУТРИ СОСУДИСТОГО РУСЛА И ОДНОВРЕМЕННО ПРЕДОТВРАЩАЕТ КРОВОПОТЕРЮ ПРИ НАРУШЕНИИ ЦЕЛОСТНОСТИ СОСУДОВ. ЭТОТ НЕПРЕРЫВНЫЙ ПРОЦЕСС БАЛАНСА МЕЖДУ ТРОМБОЗОМ И КРОВОТЕЧЕНИЕМ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ ЗА СЧЕТ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ДИНАМИЧЕСКОГО РАВНОВЕСИЯ РАЗЛИЧНЫХ КЛЕТОЧНЫХ И ПЛАЗМЕННЫХ ЭЛЕМЕНТОВ, А НАРУШЕНИЕ ЭТОГО РАВНОВЕСИЯ ПРИВОДИТ ЛИБО К ПОВЫШЕННОЙ КРОВОТОЧИВОСТИ, ЛИБО К ТРОМБОЗАМ.
Многие исследования и открытия в области гемостазиологии помогли пересмотреть причины, патогенез, концепцию лечения и профилактики важнейших осложнений беременности (синдром привычной потери плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, гестозы, антенатальная гибель плода, тромботические осложнения у беременных и в послеродовом периоде) [5].
Физиологические и патологические изменения в системе свертывания
Беременность – особенное состояние организма, при котором происходят существенные изменения гемостаза: на фоне гормональных перестроек меняется тонус сосудистых стенок, растет потенциал свертывающей системы крови, увеличивается объем циркулирующей крови. Нарушение этого хрупкого равновесия в системе гемостаза на фоне беременности может привести к высокому риску развития тромботических осложнений, кровотечений и акушерских потерь [4]. Частота этих осложнений существенно возрастает при носительстве генетических дефектов системы гемостаза, объединенных термином «наследственная тромбофилия» (мутация в гене протромбина, Лейденовская мутация, дефицит АТ III, дефицит протеина С и S, дезагрегационная тромбоцитопатия и т. д.), и при приобретенных формах нарушениях гемостаза (гипергомоцистеинемия, АФС, СКВ, метабо- лический синдром, варикозная болезнь вен и т. д.) [4]. Сравнительно недавно стала изучаться роль тромбофилии и в патогенезе развития нарушений имплантации плодного яйца, нарушений формирования маточно-плацентарного кровотока и, соответственно, в формировании гестозов («токсикозов») у беременных. Таким образом, наличие тромбофилии представляет серьезный риск не только для исхода беременности, но и является угрозой жизни и здоровью беременной женщины и плоду [2].
Клинические проявления тромбофилий во время беременности очень многообразны. Но своевременное выявление, диагностика (комплекс включает в себя такие исследования, как генетический анализ, гомоцистеин, антифосфолипидные антитела, оценка функционального состояния тромбоцитов, коагулограмма) и правильная трактовка анамнеза и показателей позволяют диагностировать наличие тромбофилии и, соответственно, вовремя начать лечение для предотвращения осложнений (как акушерских, так и тромботических) [2].
Клинический пример 1:
«Пациентка А. 28 лет. Диагноз: наследственная предрасположенность к тромбофилии (гете- розиготы F2, F13, ITGB3, FGB), состоявшийся тромбоз в анамнезе (ТЭЛА после кесарева сечения (КС) 2012 г.). Обратилась на малом сроке беременности. Ведение беременности на низкомолекулярных гепаринах (НМГ), антиагрегантах, симптоматической терапии. Мониторинг показателей гемостаза, допплера. Коррекция терапии по показателям. Плановое КС. Профилактика тромботических осложнений в послеродовом периоде (НМГ в течение 6 нед.).»
Классификации тромбофилий
Существует несколько классификаций тромбофилий. Тромбофилии подразделяют на врожденные и приобретенные:
- Врожденные (генетические) тромбофилии связаны с нарушением структуры генов определенных белков, которые принадлежат к системе свертывания крови.
- Приобретенные, или ситуационные, тромбофилии являются следствием возрастных изменений, оперативных вмешательств, травм, приема гормональных препаратов.
Также различают тромбофилии гематогенные и негематогенные:
1. ГЕМАТОГЕННЫЕ:
- обусловленные нарушением сосудисто-тромбоцитарного звена (тромбоцитоз, синдром «липких» тромбоцитов)
- обусловленные аномалиями или дефицитом физиологических антикоагулянтов (дефицит антитромбина III, протеинов C и S)
- обусловленные гиперпродукцией или аномалией факторов свертывающей системы крови (Лейденовская мутация, полиморфизм гена протромбина, гиперфибриногенемия)
- связанные с нарушением системы фибринолиза (повышение в плазме уровня PAI-1, дефицит плазминогена)
- метаболические (гипергомоцистеинемия)
2. НЕГЕМАТОГЕННЫЕ
- гемореологические формы (замедление тока крови в местах сужения, турбулентное течение крови)
- аутоиммунные и инфекционно-иммунные формы (антифосфолипидный синдром)
- ятрогенные, в том числе медикаментозные формы (возникшие на фоне приема оральных контрацептивов, ЗГТ, цитостатиков, дексаметазона, операции на органах малого таза)
Методы диагностики тромбофилии
Диагностические мероприятия включают в себя:
- Семейный анамнез (при наследственных тромбофилиях), анамнез сопутствующих заболеваний (при приобретенных), акушерский анамнез (синдром привычной потери плода – СППП, антенатальная гибель плода, тромботические осложнения во время беременности или в послеродовом периоде).
- Данные лабораторных исследований (развернутая коагулограмма с определением уровня факторов свертывающей системы и физиологических антикоагулянтов, определение агрегационной способности тромбоцитов, диагностика полиморфизмов генов тромбогенности и фолатного цикла методом ПЦР).
- Инструментальные методы (ультразвуковое исследование сосудов, в том числе оценка состояния маточного кровотока при планировании беременности и маточно-плацентарного кровотока при беременности, дуплексное сканирование сосудов, компьютерная и магнитно-резонансная томография, эхокардиография и т. д.).
Немаловажным является своевременное выявление и диагностика других факторов риска осложненного течения беременности, которые могут усугублять проявления тромбофилии и ухудшать прогноз. К ним относятся инфекции, иммунные и эндокринные факторы, хромосомные аномалии, заболевания печени [3].
Клинический пример 2:
«Пациентка Д. 42 года. Д-з: наследственная предрасположенность к тромбофилии (гетерозиготы F5, PAI-1, ITGA2, MTHFR677), СППП, возрастной фактор, латентный железодефицит. В анамнезе: роды – 2, замершие беременности на раннем сроке – 3. Обрати- лась после ЗБ. Проведены восстановительная терапия и дообследование, прегравидарная подготовка. При наступлении беременности продолжена терапия: НМГ, фолиевая кислота, антиоксиданты, препараты железа. Срочные роды. Профилактика тромботических осложнений в послеродовом периоде (НМГ в течение 6 нед.).»
Своевременное выявление рисков тромботических осложнений, рисков патологии и угрозы вынашивания беременности позволяет правильно сформировать эффективные методы профилактики и лечения. При таком подходе терапия действует на основную причину заболевания, а не только купирует симптоматику [1].
Основные принципы терапии
Если генетическая предрасположенность к тромбофилии, антифосфолипидный синдром, гипергомоцистемия и другие сочетанные формы тромбофилических рисков выявлены при обследовании, то успешное лечение и профилактика повторных осложнений возможны при условии раннего (предгравидарного) начала подготовки (так как патогенетические негативные эффекты тромбофилий начинают осуществляться с момента имплантации, инвазии трофобласта и плацентации), воздействия на патогенез (антикоагулянтная, антиагрегантная терапия), а также дифференцированного индивидуального подхода к каждой пациентке в зависимости от формы тромбофилии и сопутствующей патологии [1].
Клинический пример 3:
«Пациентка В. 33 г. Д-з: наследственная предрас-положенность к тромбофилии (патологиче-ская гомозигота PAI-1, гетерозиготы интегрин а2, в3, FGB), первичное бесплодие, сочетанный фактор (ЭКО – 1 отрицательный результат, два криопереноса – отрицательный результат). УЗИ с цветовым допплеровским картированием (ЦДК): гипоплазия эндометрия, нарушение показателей гемодинамики маточного кровотока. Обратилась для планирования криопереноса. Подготовка к криопереносу (НМГ, антиагреганты, антиоксиданты). Показатели на фоне лечения с положительной динамикой. Произведен криоперенос. Получена беременность (бихориальная, биамниотическая двойня). Ведение беременности на НМГ, контроль показателей гемостаза. Коррекция назначений по показателям (На 5–6 нед. – ретрохориальная гематома (РХГ), на 20–21 нед. – нарушение гемодинамики маточно-плацентарного кровотока 1А степени). Плановое КС 35–36 нед. Профилактика тромботических осложнений в послеродовом периоде (НМГ).»
Базовыми препаратами в процессе подготовки, ведения беременности и послеродового периода, конечно, являются противотромботические препараты – низкомолекулярные гепарины, антиагреганты, а также фолиевая кислота в индивидуально подобранной дозировке и, по показаниям, вспомогательная терапия (препараты железа, антиоксиданты, препараты прогестерона, глюкокортикоиды) [3].
Список литературы:
1. Доброхотова Ю. Э., Щеголев А. А., Комраков В. Е. и др.; Под ред. Ю. Э. Доброхотовой, А. А. Щеголева. Тромботические состояния в акушерской практике. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.2. Макацария А. Д., Бицадзе В. О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. – М.: РУССО, 2001. – 704 с.3. Мхеидзе Н. Э. Клиническое значение выявления генетической и приоб- ретенной тромбофилии у беременных с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты в анамнезе. – М., 2006.4. Репина М. А., Сумская Г. Ф., Лапина Е. Н. Наследственные нарушения системы гемостаза и беременность. – СПб, 2008.5. Физиология и патология гемостаза. Под ред. д. м. н. проф. Н. И. Стуклова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021.
Лаборатория патологий гемостаза в Москве
Сдать анализ на генетические мутации гемостаза можно в Экспериментальной лаборатории при Медицинском женском центре на Земляном валу. Клиника располагает инновационным оборудованием для ПЦР-диагностики генетической тромбофилии и выполнения других коагулогических тестов.
У нас вы получите не только результаты анализов, но и квалифицированную медицинскую помощь лучших гемостазиологов Москвы. Пациенты с наследственным риском тромбоза могут рассчитывать на эффективную антитромботическую терапию, а женщины, планирующие стать мамами – сопровождение беременности и полный контроль показателей здоровья.
